Lesch-Nyhan-Syndrom

Letzte Aktualisierung am 28. Januar 2018 | Qualitätssicherung von Dr. med. Nonnenmacher.
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Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist mit einer Inzidenz von 1:50.000 bis 1:100.000 eine selten vorkommende Stoffwechselstörung. Aufgrund des X-chromosomal-rezessiven Erbgangs sind fast ausschließlich männliche Säuglinge und Kinder betroffen.

Inhaltsverzeichnis

Was ist das Lesch-Nyhan-Syndrom?

Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine systemische Stoffwechselstörung, die mit einer Dysfunktion des zentralen Nervensystems einhergeht. Infolge eines über das X-Chromosom vererbten Gendefekts liegt ein Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HPGRT) vor, der sich in einem erhöhten Harnsäurespiegel im Blut niederschlägt (Hyperurikämiesyndrom). Die betroffenen Kinder zeigen bereits im Säuglingsalter Bewegungs-, Entwicklungs- und Verhaltensstörungen.

Ursachen

Über den X-chromosomal-rezessiven Erbgang wird eine an das X-Chromosom gebundene Genmutation (Abschnitt Xq26-q27) vererbt. Diese führt bei männlichen Kindern, die im Gegensatz zu weiblichen lediglich über ein X-Chromosom verfügen, in jedem Fall zur Manifestierung des Syndroms. Weibliche Kinder erkranken hingegen nur dann, wenn sich der Gendefekt auf beiden X-Chromosomen befindet (homozygote Trägerinnen). Heterozygote Mütter kommen allerdings als Überträgerinnen der verantwortlichen Genmutation (Konduktorinnen) infrage.

Das veränderte Gen bedingt einen vollständigen Mangel des Enzyms HGPRT in Erythrozyten, zentralem Nervensystem und Leber. Durch den Enzymmangel ist dort der Umbau von Guanin und Hypoxanthin (Purinbasen) in Guanin- und Inosinmonophosphat gestört, was über einen Feedback-Mechanismus eine erhöhte Produktion von Purinen bedingt, die zu Harnsäure oxidiert werden.

Im Blut und Gewebe steigt die Harnsäurekonzentration, die zu Harnsäurensteinen in Gelenken, kalten Hautbereichen und Nieren führt. Durch den HGPRT-Mangel im Zentralnervensystem liegt zusätzlich eine gestörte Bildung bedeutender Neurotransmitter wie Dopamin, Gamma-Amino-Buttersäure und Azetylcholin vor, die mit den charakteristischen Bewegungsstörungen und zerebralen Anfällen (Krampfanfälle) assoziiert wird.

Symptome und Verlauf

Typische Symptome des Lesch-Nyhan-Syndroms:

Erste Anzeichen der Erkrankung zeigen sich im Ausscheiden von orangefarbenen Harnkristallen („orangener Sand“) sowie wiederholtem Erbrechen kurz nach der Geburt. Etwa ab dem dritten Lebensmonat können vermehrt Unruhe und Irritabilität (Reizbarkeit) beobachtet werden. Im vierten bis sechsten Monat ist die verzögerte statomotorische Entwicklung deutlich zu erkennen. Oftmals verlieren die betroffenen Kinder bereits erworbene Fähigkeiten (Sitzen) wieder. Muskelhypotonie (Muskelschlaffheit) wird von spastischer Hypertonie (gesteigerte Muskelspannung) abgelöst.

Die sich verstärkende Spastik bedingt Gelenkkontrakturen (Gelenkversteifung). Häufig setzt während des zweiten Lebensjahres eine Automutilationsneigung (Tendenz zu selbstverletzendem Verhalten) ein, die sich zumeist in einem zwanghaften Drang zum Wundbeißen äußert. Die Automutilationstendenz ist aufgrund des verminderten Schmerzempfindens (Analgesie) schwer zu beherrschen. Im weiteren Verlauf verstärken sich die Bewegungsstörungen und der Abbau der geistigen Fähigkeiten zunehmend. Bei etwa 50 Prozent treten zusätzlich zerebrale Anfälle auf. Zudem sind gelegentlich Fettstoffwechselstörungen, Kleinwuchs und Kalkeinlagerungen zu beobachten.

Nierensteine und Hämaturie (Blut im Urin) können sich bereits in jungen Jahren zeigen. Die erhöhte Harnsäurekonzentration im Blut führt ab dem 10. Lebensjahr zu Ablagerungen in den Gelenken (Arthritis urica) und der Haut (Gichttophi bzw. [[Gichtknoten an den Ohrmuscheln). Das Lesch-Nyhan-Syndrom weist bei voller Ausprägung eine Lebenserwartung von höchstens 20-30 Jahren auf. Viele versterben bereits im Jugendalter. Insbesondere Niereninsuffizienzen mit Nierensteinbildung wirken lebensbegrenzend. Im Gegensatz zum Vollbild des Syndroms geht die günstige Verlaufsform lediglich mit geringen Funktionsstörungen einher.

Diagnose

Bei Vorliegen des charakteristischen Symptombilds erfolgt die Diagnose des Lesch-Nyhan-Syndroms durch den Nachweis der erhöhten Harnsäurekonzentration im Blut sowie der vermehrten Ausscheidung von Harnsäure im Urin (Verhältnis Harnsäure/Kreatinin). Abgesichert wird diese anhand der Bestimmung des Enzyms HGPRT in den Fibroblasten (Bindegewebszellen) und Erythrozyten oder durch den molekulargenetischen Nachweis des verantwortlichen Gendefekts (Sequenzanalyse der mRNA).

Im Rahmen einer Magnetresonanztomographie lassen sich im fortgeschrittenen Stadium supratentorielle Atrophien (degenerative Veränderung von Hirnarealen) und atrophisch veränderte Basalganglien (Zwischenhirn- und Endhirnkerne) bildlich darstellen. Der gestörte Einbau von Hypoxanthin kann pränatal an Chorionzotten (Ausstülpungen der Zottenhaut) und Fruchtwasserzellen nachgewiesen werden. Differentialdiagnostisch sollte ein Lesch-Nyhan-Syndrom von dyskinetisch-dystonen Formen infantiler Zerebralparesen (zerebrale Bewegungsstörung) abgegrenzt werden.

Komplikationen

Das Lesch-Nyhan-Syndrom kann einige gesundheitliche Probleme nach sich ziehen. In den ersten sechs bis acht Wochen nach der Geburt leiden die betroffenen Säuglingen unter Übelkeit und Erbrechen. Dadurch kann sich recht schnell eine Dehydration einstellen, die mit Mangelerscheinungen und der Gefahr einer Austrocknung verbunden ist. Bereits nach zehn Monaten können sich auffällige Beinstellungen entwickeln, die mit einem vorzeitigen Gelenkverschleiß und Fehlstellungen einhergehen.

Je nach Schwere der Erkrankung ist das betroffene Kind nicht in der Lage, das Gehen zu erlernen. Im Extremfall kommt es zu Selbstverstümmelung und einer starken geistigen Beeinträchtigung. Eine typische Folgeerkrankung des Lesch-Nyhan-Syndroms ist Gicht. Hat sich erst einmal eine Gicht entwickelt, kann es zu chronischen Beschwerden und weiteren Komplikationen kommen, zum Beispiel ausgeprägte Gelenkschäden, Durchblutungsstörungen und Schädigungen der Gefäße.

Auch kann sich eine chronische Gichtniere entwickeln, in deren Verlauf es zur Entstehung von Nierensteinen und schließlich zu Nierenversagen kommt. Im Rahmen der Behandlung gehen die Risiken von den verordneten Medikamenten aus. So kann das üblicherweise eingesetzte Arzneimittel Allopurinol in seltenen Fällen Nebenwirkungen wie Magen-Darm-Beschwerden, Benommenheit, Nierenentzündungen und Krampfanfälle hervorrufen. Die künstliche Ernährung kann zu Infektionen und Verletzungen an der Speiseröhre führen.

Behandlung und Therapie

Da das Lesch-Nyhan-Syndrom genetisch bedingt ist, steht noch keine kausale Therapie zur Verfügung. Die therapeutischen Maßnahmen zielen in erster Linie auf die Verminderung des Harnsäurespiegels und Minimierung der Begleitsymptome. Urikostatika wie Allopurinol, die auch bei Gicht zum Einsatz kommen, greifen in den Purinstoffwechsel ein und senken so den Harnsäurespiegel. Die herabgesetzte Harnsäurekonzentration wirkt sich positiv auf die neurologischen Symptome aus.

Therapieunterstützend kann eine purinarme Diät (u. a. ohne Fleisch) in Betracht kommen. Nierensteine können im Rahmen einer Litholyse (medikamentöses Auflösen der Nierensteine) oder einer extrakorporalen Stoßwellenlithotripsie (Zertrümmerung durch Stoßwellen) behandelt werden. Treten wiederholt zerebrale Anfälle auf, können Antiepileptika (Carbamazepin, Valproat, Gabapentin) appliziert werden. Diazepam, Dopaminantagonisten und -agonisten sowie 5-Hydroxytryptophan wirken regulierend auf spastische Tonusveränderungen.

Die meisten betroffenen Kinder benötigen zur Fortbewegung einen Rollstuhl. Zur Behandlung der Automutilationen können Psychopharmaka (Risperidon) und Tiefenhirnstimulationen angezeigt sein. Zudem müssen zur Vermeidung des Wundbeißens teilweise Zähne entfernt und die Betroffenen über Nacht fixiert werden. Verhaltens-, Psycho-, physio- sowie ergotherapeutische und logopädische Maßnahmen können individuell indiziert zur Verlaufverlangsamung und Entwicklungsunterstützung beitragen.

Besonders bedeutend ist bei der Therapie des Lesch-Nyhan-Syndroms eine kontinuierliche Intensivberatung und -begleitung der betroffenen Familien. Aktuell werden gentherapeutische und enzymersatztherapeutische Möglichkeiten erprobt. Vielversprechend sind hierbei prä- und perinatale Therapieansätze mit Adenin und Folsäure.



Vorbeugung

Einem Lesch-Nyhan-Syndrom kann nicht vorgebeugt werden. Anhand eines Heterozygotentests können Konduktorinnen molekulargenetisch bestimmt und anschließend genetisch beraten werden.

Bücher über Kinderkrankheiten

Quellen

  • Deutsche Gesellschaft für pädiatrische Infektiologie: DGPI Handbuch: Infektionen bei Kindern und Jugendlichen, 6. Auflage, Georg Thieme Verlag, 2013
  • Schellenberg, I. et al.: Kinderkrankheiten von A-Z: Wo Naturheilverfahren wirken - wann Schulmedizin nötig ist, 2. Auflage, TRIAS, 2012
  • Stauber, M., Weyerstahl, T.: Duale Reihe Gynäkologie und Geburtshilfe. Thieme, Stuttgart 2013
  • Herold, G: Innere Medizin. Eigenverlag, Köln 2014
  • Hahn, J.-M.: Checkliste Innere Medizin. Thieme, Stuttgart 2013

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